Thérapies biotechnologiques pour atténuer la fibrose pulmonaire : une mise à jour

Points forts:

Abstrait

La fibrose pulmonaire (FP) est une maladie pulmonaire interstitielle chronique qui provoque une inflammation et une cicatrisation autour des alvéoles pulmonaires. Cette cicatrisation, appelée fibrose, entraîne des difficultés respiratoires chez les patients. Le traitement de la FP repose actuellement sur deux médicaments : le nintédanib et la pirfénidone. Leur utilisation est restreinte par leur faible biodisponibilité et quelques contre-indications. Les progrès biotechnologiques permettent d’explorer des systèmes ciblés visant à inverser les lésions alvéolaires et à soulager la FP. Cette revue présente les principaux apports des biotechnologies dans le traitement de la FP, notamment les anticorps monoclonaux, les peptides, les acides nucléiques et la thérapie cellulaire. Nous soulignons également les obstacles et les perspectives d’avenir des thérapies biotechnologiques pour la FP.

Résumé graphique

Introduction

La fibrose pulmonaire (FP) est une maladie pulmonaire interstitielle chronique qui provoque une inflammation et une cicatrisation autour des alvéoles pulmonaires. Cette cicatrisation, appelée fibrose, entraîne des difficultés respiratoires. Elle rigidifie le tissu pulmonaire et perturbe l’absorption d’oxygène dans le sang. L’évolution de la FP est variable : certaines personnes présentent une dégradation lente, tandis que d’autres connaissent des périodes de stabilité suivies d’une aggravation soudaine 

^.La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est un terme utilisé lorsque la cause de cette maladie est inconnue. Il s’agit d’une maladie pulmonaire fibrosante, évolutive et de longue durée, caractérisée par le dépôt d’une matrice extracellulaire (MEC) sur les tissus pulmonaires sains et la destruction de la microstructure alvéolaire, entraînant une diminution de l’absorption d’oxygène.² Bien que l’étiologie précise de la maladie 

^soit inconnue, parmi les causes fréquentes figurent l’exposition environnementale à divers polluants, l’exposition professionnelle à des contaminants tels que les poussières d’aluminium, d’amiante, de béryllium, de charbon, de silice et textiles, certains facteurs génétiques et le vieillissement. Certains médicaments, comme les chimiothérapies (bléomycine), les médicaments cardiaques (amiodarone et dronédarone) et les antibiotiques, ainsi que certaines affections médicales, telles que les maladies auto-immunes (notamment la polyarthrite rhumatoïde, le lupus et la sclérodermie) et le tabagisme, pourraient également être ^{impliqués.³}La fibrose pulmonaire (FP) est une maladie très complexe, dont la complexité se reflète dans son épidémiologie. Diverses études de cohorte sont en cours pour mieux comprendre cette épidémiologie.⁴ D’après les études réalisées à travers le monde, la prévalence de la fibrose pulmonaire idiopathique ⁽ FPI), un sous-type de FP, s’est avérée plus élevée au sein de la population. Jo et al. ont conclu que l’incidence de la FPI augmente avec l’âge, et que l’âge moyen des patients atteints de FPI se situe entre 65 et 70 ans.⁵ 

^Ces études ont également montré que la maladie est plus fréquente chez les hommes que chez les ^femmes.⁶Les options thérapeutiques actuelles pour la fibrose pulmonaire (FP) comprennent des médicaments tels que le nintédanib et la pirfénidone, ainsi que la transplantation pulmonaire. Le nintédanib est un inhibiteur de la tyrosine kinase approuvé pour le traitement de la FPI aux États-Unis en 2014 et en Europe en 2015 [7, 8]. La pirfénidone est un composé de pyridine synthétique administré par voie orale pour traiter la FPI chez l’adulte. Son utilisation a été initialement approuvée au Japon en 2008, puis en Europe en 2011 et enfin aux États-Unis en 2014 [7, 9]. Cependant, ces traitements conventionnels de la FP présentent de nombreuses limitations en termes de biodisponibilité, nécessitant des doses relativement élevées et entraînant des effets secondaires. 

Bien que le nintédanib et la pirfénidone ralentissent le déclin de la fonction pulmonaire, la maladie tend à s’aggraver avec le temps et conduit souvent à une insuffisance respiratoire terminale, une hypertension pulmonaire secondaire et, finalement, au décès. Lorsque toutes les options médicales pour traiter la fibrose pulmonaire (FP) sont épuisées, la transplantation pulmonaire demeure la seule solution susceptible d’améliorer la survie et, par conséquent, l’espérance de vie des patients. Cependant, la transplantation pulmonaire est associée à des comorbidités et à de nombreux défis spécifiques à la maladie, ce qui en limite le recours.^¹⁰ Actuellement, le marché global des médicaments contre la FP était évalué à 3,78 milliards de dollars américains en 2023 et devrait atteindre 6,45 milliards de dollars américains d’ici 2031, avec un taux de croissance annuel composé (TCAC) de 6,9 ​​%.^¹¹ Il existe donc un besoin de thérapies innovantes capables de guérir la FP. Face à ces défis et limitations, les scientifiques ont orienté leurs recherches vers le développement de traitements biotechnologiques tels que les anticorps monoclonaux, l’administration d’acides nucléiques et la thérapie cellulaire, qui ont le potentiel non seulement de pallier les limitations des thérapies conventionnelles, mais aussi de les surmonter. Cette revue se concentre sur les traitements biotechnologiques de la FP, en abordant leurs avantages et leurs limites.

Physiopathologie de la PF

La physiopathologie de la fibrose pulmonaire (FP) reste un sujet de discussion parmi les chercheurs, et l’étiologie exacte de la maladie est toujours à l’étude. Divers facteurs communs pourraient être liés à la progression de la maladie, tels que l’exposition environnementale et professionnelle et le tabagisme, mais aucun facteur n’a pu être identifié avec une certitude absolue. Les patients ayant des antécédents de troubles pulmonaires tels que la pneumonie et le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) sont plus susceptibles de développer une fibrose.^¹² Selon des études récentes,

Traitements biotechnologiques de la PF

Les thérapies biotechnologiques utilisent des systèmes vivants pour produire divers produits utiles au traitement de nombreuses affections.^¹⁹ Les traitements conventionnels de la fibrose pulmonaire (FP), à savoir le nintédanib et la pirfénidone, ont été approuvés il y a 10 ans et sont encore utilisés en clinique. Cependant, ces médicaments sont associés à certains effets secondaires et sont contre-indiqués dans certaines situations. Dans ce contexte d’augmentation de la prévalence de la FP, les médicaments biotechnologiques tels que les anticorps monoclonaux, les médicaments peptidiques,

Défis des médicaments issus des biotechnologies

Les médicaments issus des biotechnologies pour le traitement de la fibrose pulmonaire font l’objet de diverses études et sont généralement testés quant à leur innocuité, leur efficacité et leur stabilité. Les nouveaux agents thérapeutiques issus des biotechnologies, tels que les anticorps monoclonaux, ^les acides nucléiques, ^les acides aminés ^et les thérapies cellulaires, ^présentent également certaines limitations qui restreignent leur utilisation. Les produits biotechnologiques sont souvent dérivés de cellules vivantes telles que des bactéries, des levures ou même des cellules de mammifères, qui sont très sensibles aux facteurs externes.

orientations et portée futures

L’avenir des médicaments biotechnologiques pour le traitement de la fibrose pulmonaire est prometteur. Les progrès potentiels en médecine personnalisée et les innovations dans les technologies d’édition génique, telles que CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), pourraient permettre de corriger les mutations génétiques responsables de la maladie. Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) dérivées du tissu adipeux, du cordon ombilical et de la moelle osseuse pourraient améliorer la réparation, voire la régénération, du tissu pulmonaire. La découverte de nouvelles cibles moléculaires et de nouveaux biomarqueurs est essentielle.

Remarques finales

Les médicaments issus des biotechnologies présentent des avantages tels que peu d’effets secondaires, l’absence de cancérogénicité, un ciblage précis et une sélectivité élevée. Ils peuvent ainsi être utilisés pour traiter des maladies complexes comme la fibrose pulmonaire. Plusieurs anticorps monoclonaux dérivés des biotechnologies, tels que le pamrevlumab, le PBI-4050 et le carlumab, ont déjà montré des signes prometteurs d’innocuité et d’efficacité lors d’études précliniques et cliniques. Différents médicaments peptidiques, tels que le CNP et le msFGFR2c, pourraient constituer une future option thérapeutique pour la fibrose pulmonaire.

Déclaration de contribution à l’auteur CRediT

• Satvik Sangai : Rédaction – première version, curation des données. 
• Dhrumi Patel : Rédaction – première version, curation des données. 
• Sarika Wairkar : Rédaction – relecture et correction, supervision, méthodologie, conceptualisation.

Financement

Cette recherche n’a bénéficié d’aucune subvention spécifique de la part d’organismes de financement des secteurs public, commercial ou à but non lucratif.

Remerciements

Dhrumi Patel remercie l’université SVKM’s NMIMS (établissement d’enseignement supérieur privé), à Mumbai, en Inde, pour l’octroi d’une bourse de doctorat. Toutes les illustrations ont été partiellement réalisées à l’aide de BioRender.com.

Références (56)

• MS Wilson et al.Fibrose pulmonaire : pathogenèse, étiologie et régulationImmunologie des muqueuses.(2009)
• L. Richeldi et al.Fibrose pulmonaire idiopathiqueLancette.(2017)
• PM George et al.Transplantation pulmonaire pour fibrose pulmonaire idiopathiqueLancet Respir Med.(2019)
• JF TomashefskiPathologie pulmonaire du syndrome de détresse respiratoire aiguëMédecine thoracique clinique(2000)
• D. Chanda et al.Voies de développement dans la pathogenèse de la fibrose pulmonaireAspects moléculaires médicinaux(2019)
• L. RicheldiPamrevlumab, un traitement anti-facteur de croissance du tissu conjonctif, pour la fibrose pulmonaire idiopathique (PRAISE) : un essai de phase 2, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placeboLancet Respir Med.(2020)
• L. GagnonUne voie antifibrotique nouvellement découverte et régulée par deux récepteurs d’acides gras : GPR40 et GPR84Journal américain de pathologie.(2018)
• S. Del RyPeptide natriurétique de type C : un nouveau médiateur cardiaquePeptides.(2013)
• H. ObataLa perfusion de CNP atténue le dysfonctionnement cardiaque et l’inflammation dans la myocarditeBiochimie Biophysique Recherche Commun.(2007)
• G. ZhangAdministration pulmonaire de protéines thérapeutiques à l’aide de nanovecteurs à base de chitosane zwitterionique pour le traitement de la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine